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仿制药一致性评价即将启幕 医药工业加快洗牌

2016年04月08日 07:54    来源: 中国证券报    

  明确具体措施、规定截止期限、囊括292个品种、涉及数万种药品,仿制药一致性评价的推进将给行业中小企业带来生死考验。

  根据《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的有关事项(征求意见稿)》,一致性评价将针对化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种,均须开展一致性评价。这标志着一致性评价工作将全面展开。

  推进仿制药一致性评价将对制药行业产生重大影响,行业洗牌不可避免,集中度将提升;同时实力较强的CRO企业将直接受益,药用辅料行业转型升级将加快。

  仿制药市场快速发展  

  根据规定,凡在2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂,原则上应在2018年底前完成一致性评价。新注册分类实施前上市的其他仿制药,首家通过后,3年内其他厂家必须通过,否则不予再注册。

  仿制药质量一致性评价是个老生常谈的话题,高层为何如此重视?这就得弄明白三个问题,什么是仿制药、为何以2007年为节点、质量一致性评价将对行业产生什么影响?

  自2001年第一部《药品注册管理办法》颁布以来,中国仿制药市场经过多年发展,目前市场规模达到5000亿元左右。据银河证券医药研究员李平祝测算,这一数据约占药品消费市场的40%。从国内药品消费量看,仿制药占比超过95%。奥吉娜药业董事长魏国平称,按数量看,中国是仿制药第一大国。不过,目前中国进入WHO采购目录的药品数量仅6个,印度有194个,欠缺质量一致性评价是重要原因。

  仿制药与原研药的质量一致性评价为何如此重要?原研药在国际上的通俗叫法是品牌药,是指在全球第一个研制出的某一药物。原研药上市前,一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验,经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

  仿制药是医药界特有的药品研发与生产制度,起源于美国市场,后被欧洲、日本等发达国家市场所采用。魏国平表示,国内一直在生产仿制药,但严格意义上看,直到2007年7月10日修订的《药品注册管理办法》颁布后,中国仿制药的质量才开始与国际接轨。当时,12.2万个仿制药已按2005年5月1日实施的《药品注册管理办法》完成注册审批。

  2007年是个分水岭。食药监总局的态度鲜明,质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在此之前的仿制药是按照“同类仿制药的国家标准”进行对照。同时,2000年以前,药品都是由各省审批,各地标准高低宽严都不一致。

  魏国平说,美国食药监局规定,仿制药的剂型、药物含量、用法用量不仅要与原研药完全相同,最为关键的是疗效必须一致。如果仅仅剂型、药物含量相同但疗效不一致,就不能称之为仿制药。

  如何评价仿制药与原研药疗效的一致性?国际通行的做法是人体生物等效性试验。选择18-24个健康志愿者,进行原研药与仿制药的双盲试验,通过对受试者血液中药物含量的统计学分析处理,来判断仿制药与原研药疗效是否一致,要求二者的相似度达到80%-130%。也就是说,仿制药与原研药有母子般的“血缘关系”,不仅相貌相似,更需“DNA”相近。

  不过,根据2005年5月1日首部《药品注册管理办法》的规定,申请已有国家标准的化学药品注册,一般进行生物等效性试验。值得注意的是,强调的原则是“一般”而非“必须”。

  2007年7月,国家食药监局修订了《药品注册管理办法》,其中规定,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。需要注意的是,中国仿制药参照的是“被仿制药”,而非“原研药”。这也与国际通行仿制药的本质存在差异。这也就不难理解2007年前上市的仿制药,为何必须完成与原研药的一致性评价。

  国家食药监总局曾组织过一次摸底抽查,选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较,发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊。低水平仿制和恶性低价竞争使得国内仿制药普遍盈利能力较差,行业平均毛 利率只有5%-10%,远低于国际上仿制药平均40%-60%的毛 利率。

  多数仿制药将出局  

  本次开展质量一致性评价范围广、力度大、进度快。

  《征求意见稿》要求,化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种,均须开展一致性评价。

  李平祝认为,这意味着几乎全部仿制药均须开展一致性评价。此次公布的品种目录清单,包括292个剂型品种(444个规格),涉及17000余文号,近2000家药企,包括近80家上市公司。鉴于此目录清单中引入了部分非基药品种,同时还有一些基药品种规格尚未纳入,不排除后续一致性评价目录扩容的可能。

  根据规定,此次品种目录是2007年10月1日前批准上市的列入《国家基本药物目录》(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂品种。但业内人士发现,目录里面其实还存在13个非基药品种、2个非基药规格(品种是基药,但规格不是).

  除非基药在此次目录中提及外,一些特殊剂型的占比不小,这些特殊剂型做一致性难度很高,其中肠溶片剂及肠溶胶囊包括11个品种,缓释胶囊及缓释片剂包括18个品种,口腔崩解片1个。业内人士表示,非基药、非基药规格以及缓控释剂型的列入,体现了一致性评价推进力度之大前所未有。

  距3月初印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》不到一个月,配套的有关事项便落地征求意见,在进度上也是大超预期。《征求意见稿》明确给出两个时限,也体现了一致性评价推进速度之快,包括2018年底完成2007年10月1日之前上市并列入2012基药目录的+特别标注的非基药品种;非上述品种,第一家一致性评价完成后,三年如果还不能完成就不再受理。批文就有失效的风险。

  按当前的情况,做一次生物等效性试验的费用大约400万-500万元。这对于CRO企业而言是一块大“肥肉”,但有实力的CRO企业寥寥无几,生物等效性的费用可能继续上涨。而对于多数药企来说,这项支出可以说是“奢侈”,“实力型”仿制药企业才可能承担起这些费用。

  此外,对于2007年之前获批的许多品种,即使有资金支持做生物等效性试验,其真正的实验结果可能也不乐观,因此不少企业可能也愿意花大量资金去挑战这种“不确定性”。

  “最终能通过与原研药生物等效性试验的仿制药可能很少。绝大多数仿制药在研制过程中,根本没做过与原研药处方与工艺对比的系统研究。”魏国平认为,那些建立了强大研发队伍、能自己解决一致性评价中技术难题的药企将受益,不少药企只能被淘汰出局。“全国4700家药企中,九成中小药企没有研发中心,大中型药企中有研发能力的也不多。”

  仿制药研发生产的核心因素是处方工艺能力,这与创新药的研发完全不同。随着一致性评价的推进,仿制药行业的竞争格局将得到净化,并有望巨变,有较强处方工艺能力的企业将受益,有望迎来量价齐升的局面。未来中国仿制药企业中也有机会跑出黑马。

  同时,监管部门对所有仿制药的一致性评价设定生死时限,将导致大量品种放弃或不能通过评价。对于通过评价的品种在招标时也会给予优待,预计行业集中度大幅提高是趋势,市场将重新瓜分。

  行业完成洗牌后,单个药品的生产厂家将减少,留存的品种对医保的仪价能力将提高。而高质量的仿制药,生产成本也相应较高,政府鼓励高品质仿制药的发展,在政策方面也可能会给予支持。

  CRO企业直接受益  

  目前,已通过新版GMP认证的制药企业有5000多家,除少数研发实力强的药企可以独立完成一致性评价外,大部分药企不具备独立研发和试验能力,需要将此项业务外包给CRO企业。CRO即医药研发外包服务,CRO企业为承担新药研究开发某一部分工作的专门研究机构。

  承接生物等效性试验是CRO企业的一个重要业务。通常按项目总报价的3%-5%向药企收取服务费用。CRO品牌度高、生物等效性试验复杂程度高,则收取的费用更高,可能达到8%-10%。

  对于CRO企业直接受益的市场空间,按照 国信证券 的测算,目前药监局共批准了18.9万个文号,其中化学药品11万个,这里面95%以上为仿制药。不过,这18万个文号中,在市场实际有生产销售的批准文号只有4万-5万个。

  按照划定的范围和期限计算,此次一致性评价涉及的文号超过3万个。按照市面上单个仿制药制剂完成一致性评价均价为400万-500万元计算,则理论市场规模约1200亿-1500亿元。考虑到很多品种会主动放弃评价、豁免BE及药学评价成本波动范围较大,实际可能达不到该规模。

  该市场对应的主体包括药企(部分药学评价)、CRO(部分药学评价及BE试验的检测服务)和临床试验机构(BE试验及检测服务)三部分。未来三年,CRO行业将受益于一致性评价工作的推进,迎来巨大发展机遇。管理规范、品牌知名度强、有质量优势和规模优势的行业龙头和标杆企业受益更加明显。

  药用辅料加快转型升级  

  药用辅料是影响一致性评价结果的重要因素。药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,在药物制剂中,辅料的用量通常占大部分,在制剂剂型和生产中起着重要作用。

  药用辅料在药品中除了赋形、充当载体、提高稳定性外,还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能,可能影响到制剂的质量、安全性和有效性。仿制药与原研药不等效的一个重要原因,就是辅料的选择不恰当或质量不达要求。提高辅料标准是仿制药通过一致性评价的重要一环。

  监管部门对药用辅料的安全很重视。2013年2月,《加强药用辅料监督管理的有关规定》正式实施,明确要求对药用辅料生产实行GMP管理,大大提高了药用辅料行业的进入壁垒。过去很多化工、食品企业是药用辅料的主要生产商,由于不具备GMP资质逐步退出药用辅料行业。该规定提出,要实施药用辅料分类管理,对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理,对其他辅料实行备案管理。

  在2015版《中国药典》中,针对药用辅料的标准进一步规范化。预计未来监管部门将出台更多政策,加强对药用辅料行业的监管,促进行业升级。

  随着仿制药一致性评价工作的开展,对仿制药质量要求的提高将传导至上游的药用辅料行业。2015年国内药用辅料的总产值约380亿元,药用辅料生产企业有近400家,市场集中度不高。今后随着监管制度不断完善,例如备案制度的推行,将使得药用辅料行业的准入门槛逐步提高,集中度将提升。质量标准高、生产规模大的行业龙头将受益。


(责任编辑: 关婧 )

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