“毒素门”持续发酵 华海药业出海骤遇风波

　　时代周报记者 章遇 发自深圳

　　作为国内医药出口的“排头兵”，华海药业（600521.SH）最近却因产品问题而陷入一场“毒素门”风波。

　　事情始于7月6日晚间的一纸公告。

　　华海药业披露，近期公司在缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。

　　与此同时，欧洲药品管理局（EMA）正在对含有华海药业缬沙坦原料药的制剂进行审查。审查期间，欧盟多个国家政府亦相继发布了召回公告。

　　受此消息影响，华海药业的股价应声大跌，连续两个交易日被砸至跌停，市值蒸发近60亿元。

　　“发现情况后我们立即暂停了现有缬沙坦原料药的生产和供应，主动向客户和相关监管机构告知。出于防范风险的角度考虑，公司还决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。”华海药业副总裁兼董秘祝永华在接受时代周报记者采访时回应表示，“这次事件对公司业绩造成的影响目前尚无法准确评估。”

　　对于华海药业“主动暴露”问题这一举动，外界赞弹不一。而此次事件将对华海药业造成多大影响，在相关监管结论出来之前尚无法评估。二级市场上，其股价自7月10日开始有所回升。

　　生产工艺疑云

　　“我们是在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估时发现了一个疑似含基因毒性的杂质。后来公司展开了工艺调研，采用新的检测技术，鉴定出是NDMA。”祝永华向时代周报记者表示。

　　华海药业方面强调，此次事件系公司先检测发现含基因毒性杂质，而后主动告知相关监管部门和客户。

　　EMA在7月5日发布的公告证实了这一说法，“目前正在审查含有浙江华海药业股份有限公司的缬沙坦原料药的制剂。审查是由于该公司在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现一种亚硝基二甲胺的杂质后而展开的”。

　　“该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。” 华海药业在公告中称。而“极微”含量究竟有多少，华海药业却未作任何披露。

　　据悉，7月5日前后，同为缬沙坦原料药生产商的浙江天宇药业、浙江新赛科药业均收到了来自欧洲药品质量管理局（EDQM）的邮件，要求自查缬沙坦产品中的NDMA杂质，限度暂定为0.3ppm。7月10日，天宇药业和新赛科药业双双发表声明称未检出NDMA杂质。

　　而7月9日，正当华海药业对此事件在网络召开投资者说明会时，有投资者带着质疑在另一同业对手宁波美诺华药业的互动平台询问，美诺华的董秘当即作出回应。经自查公司的缬沙坦产品中无NDMA残留，其欧洲主要制剂客户自查结果亦无NDMA杂质残留。

　　“不同企业不一定采用相同工艺。”祝永华对此解释，“生产工艺是每家企业的商业秘密，我们并不知道其他企业采用何种工艺。”

　　一位接近华海药业的业内人士告诉时代周报记者，华海药业的缬沙坦原料药曾在几年前变更了新工艺，此次发现的NDMA杂质即为新工艺路线生产过程中产生的固有杂质。“这个工艺已经使用了几年，欧洲也有部分缬沙坦原料药厂商使用类似生产工艺，但目前只有华海检测鉴定了这种杂质，跟检测技术也有些关系。”

　　华海药业方面亦承认曾改动生产工艺。“随着公司检测技术的提升，在这次优化评估过程中发现了这种杂质。但之前的工艺都是获得相关国家注册部门批准的。”

　　祝永华则向记者强调，公司缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国际注册标准。

　　截至目前，各国的注册法规对缬沙坦原料药生产工艺中产生的NDMA杂质可接受控制限度尚未有标准出台。也就是说，此次华海药业缬沙坦原料药中检出NDMA杂质，实际上触及了监管的空白。

　　华海药业方面表示，目前公司正积极地与包括美国FDA在内的各国监管机构进行主动沟通，希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。

　　同时，公司正在对现有生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA。“我们需要申报新的工艺，获得批准后再重新进行生产。这并不涉及注册重大变更，产能也做好了准备安排，希望尽快恢复生产和全球供货。”祝永华对时代周报记者说。

　　主动召回

　　据悉，目前华海药业的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯、南美等市场。

　　接到华海药业主动告知缬沙坦原料药中检出含NDMA基因毒性杂质的报告后，欧洲EMA第一时间启动了缬沙坦产品的全面调查。

　　出于风险防范，EMA同步发布了召回公告。目前，包括德国、意大利、芬兰、奥地利等多个国家根据欧盟EMA的决议，正在召回含有华海药业提供的缬沙坦原料药的制剂。

　　另据媒体报道，诺华集团旗下的山德士亦因使用华海药业提供的缬沙坦原料药而正在召回已销往22国的制剂产品。

　　时代周报记者了解到，EMA此次仅要求召回诊所、药店等渠道中的存货，而未召回患者手中正在使用的药品。

　　“此次检出的NDMA杂质含量极微，对人体的影响还有待进一步评估确认，EMA这次只是预防性召回。”华海药业文化宣传部经理陈登在接受时代周报记者采访时表示。

　　7月13日午间，华海药业再次发布公告称，“经检测，公司销售的国内缬沙坦原料药也存在NDMA杂质，从防范风险的角度考虑，公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。”

　　“同时，公司已经告知国内使用华海药业缬沙坦原料药的客户，提请他们对NDMA杂质的风险进行充分的评估，并及时制定相应的风险防控方案。”华海药业在公告中指出，公司与国内相关客户共同决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。

　　资料显示，缬沙坦系高血压治疗的一线用药，原研企业为瑞士诺华公司。除原研企业外，全球缬沙坦原料药的供应商包括华海药业、浙江天宇药业、江浙美诺华以及部分印度厂商。国内厂商占据主要市场份额。

　　华海药业是全球最大的普利类和沙坦类原料药供应商，此次涉事的缬沙坦原料药为其众多原料药产品中一个品种。

　　公司披露的数据显示，2017年度该产品的销售额为3.28亿元，约占其当年原料药及中间体业务销售收入的15.3%。其中，国内市场的销售收入约为1396万元。2018年1–6月，缬沙坦原料药在国内市场预计销售收入约1284万元。

　　“目前公司主动暂停市场供应，等待各官方调查结果。本次事件有可能会涉及赔偿要求。从直接损失的角度，公司可能面临客户退换货的损失，以及制剂厂商因召回所要承担的附带责任。”华海药业直言。

　　华海药业还称，当前正积极与客户进行协商，根据客户对其制剂召回的情形、制剂及原料药的库存量等作出有效的判断，并根据与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件，协商解决方案，以将损失降到最低。

　　“我们正极积应对处理中。缬沙坦原料药暂停发货会对半年度原料药销售产生一定影响。具体对当期业绩影响到什么程度还需要进一步评估。”祝永华对时代周报记者说。

　　制剂出口或受影响

　　华海药业是国内特色原料药的龙头，2003年在上交所上市。早在2004年，华海药业便在美国设立子公司，开始筹划制剂出口业务，是国内最早布局制剂出口的企业。

　　2007年，华海药业的制剂和原料药生产厂区通过美国FDA认证。至今，其口服制剂生产线已获得美国FDA、欧盟COS、澳大利亚TGA认证。

　　作为国内为数不多能够进行大规模出口制剂至欧美市场的公司，华海药业一直是较受市场关注的“小白马”。财报数据显示，2017年华海药业实现营收50.2亿元，同比增长22.21%；净利润6.39亿元，较上年增长27.63%。

　　分产品来看，2017年其原料药及中间体、制剂产品分别收入21.43亿元、26.39亿元，分别占其主营业务收入的43.03%、52.99%。而分市场来看，去年华海药业在国内和国外的销售收入分别为19.52亿元、30.3亿元，占主营业务收入的比重分别为39.18%、60.82%。

　　出口一直是其收入和利润的主要来源。对于华海药业来说，筹谋了十几年的制剂出口业务是其从原料药向制剂转型的关键一步。资料显示，截至2017年底，华海药业已有48个制剂产品在美国上市销售，同时有12个制剂产品在欧盟24个国家获批上市。

　　美国无疑是其制剂出口的主要市场，估计在美国的制剂销售收入已超过10亿元。

　　据介绍，华海药业的缬沙坦片及缬沙坦氢氯噻唪片分别于2015年9月、2016年5月获得FDA批准在美国上市销售。2017年度，华海药业缬沙坦制剂产品在美国的销售额为2043万美元；2018上半年，其缬沙坦制剂预计销售收入1100万美元。

　　值得注意的是，截至目前，美国FDA方面尚未就这一事件进行任何表态。

　　7月15日晚间，华海药业宣布对在美国上市的使用华海缬沙坦原料药的制剂产品从药房层面进行主动召回，主动暂停美国市场供应或面临赔偿损失。

　　此次事件是否会给华海药业的制剂出口蒙上阴影，是市场关注的另一个焦点。

　　“对单个产品有影响，对其他产品不会。由于工艺情况不同，除缬沙坦外，公司其他的产品不存在检出基因毒性杂质的情况。”祝永华认为，“在这件事情的处理上，我们主动告知，主动与监管部门沟通。目前监管部门对我们的态度是比较好的”。

　　前述业内人士亦向时代周报记者表示，短期来看，华海药业无疑受到一次性影响。“影响会不会更深远，会不会影响制剂出口，在美国FDA的定论出来之前，还很难说。”

　　值得一提的是，就在今年6月份，华海药业的缬沙坦片刚刚获得中国药监局的批准，系华海首个制剂出口转报国内的品种，不过至今尚未在国内上市销售。