中国创新药物：厚积薄发 期待突破

 　　6月30日，位于波士顿边附近的一家生物技术公司Tesaro瞬间成为美国股市明星，其股票价格开市后从每股37美元迅速飙升到77美元。原因是这家公司刚刚公布了其研发的新药Niraparib的三期临床实验数据，结果出人意料的好，这种治疗卵巢癌和乳腺癌的抗癌新药有望不久上市。

　　业内人士对一片药丸1000美元的丙肝新药还记忆犹新：美国吉德利公司生产的索非布韦片被视为治疗丙肝的突破性药物，2013年底获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市。上市后，每片索非布韦售价高达1000美元，成为有史以来价格最高的口服药。2014年，仅索非布韦一个药品就为吉利德公司贡献了102.5亿美元的销售额，2015年销售额更达到191亿美元。

　　在医药领域，创新是一个永恒的主题。从仿制、仿创结合到创新，像一个金字塔，处在最底层的仿制药生产企业永远面临低利润、竞争激烈的境地;而处在最上层的创新药，则可获取高额利润。

　　数据显示，2015年全球医药市场规模(不含医疗器械)约10688亿美元。权威机构预测，未来5年，全球医药销售将保持4%-7%的增长率，其中，全球生物医药市场年均增长将达到15%-18%。2018年，中国医疗支出将达到1550亿至1850亿美元，年复合增长率将达到11-14%。

　　面对诱人的市场“蛋糕”，世界主要制药强国都在加快创新药物研制步伐。

　　加快研发投入 迎接创新突破 

　　近日，国内医药行业两起跨国并购在业内掀起一阵波澜：7月26日，绿叶制药集团宣布与瑞士Acino公司签约，以2.45亿欧元购买其旗下透皮释药系统和植入剂业务;7月28日，复星医药发布公告称，拟通过控股子公司出资不超过126,137万美元收购印度Gland Pharma Limited约86.08%的股权，这是迄今中国制药企业交易金额最大的海外并购案。

　　据彭博汇编数据显示，今年上半年，在制药、生物技术和医疗保健领域，中国企业今年已宣布了逾39亿美元的海外收购，是2012年全年中国企业在该领域收购总额的10倍。

　　加大在海外制药领域并购力度，已经成为中国医药企业提升研发水平，加快走向国际市场的重要着力点。绿叶集团相关人士指出，收购这样一家在细分领域拥有领先专业水平的欧洲公司业务，将极大提升绿叶制药在新型制剂领域的研发生产、国际注册、市场推广等方面的国际化水平，有助于进一步开拓全球市场。复星医药董事长陈启宇表示，中印两家药企的资源嫁接将有利于推动中国药企在研发创新及仿制药出口等方面的国际化步伐。

　　事实上，以绿叶制药、复星医药和恒瑞医药、天士力等为代表的医药企业，已成为中国创新药物研发的“第一梯队”。

　　绿叶制药目前有专利保护的产品占总收入的比重已达8成以上，并拥有丰富的在研产品线(包括21个中国在研产品和7个海外在研产品)。其中，治疗精神分裂症的缓释微球制剂LY03004已获得FDA确认，不需再进行临床试验，可在美国提交新药申请，有望成为首例在美获批上市的中国新药。

　　复星医药总裁兼首席运营官吴以芳介绍，“十二五”期间，复星医药的研发投入已经超过20亿元，公司将继续完善以上海为中心，联动重庆、美国旧金山的24小时全球创新研发体系，打造成为具备全球化创新研发能力的制药企业。

　　截至目前，恒瑞医药先后承担4项国家863重大科技专项，22个项目列入国家“重大新药创制”专项，已申请200余项发明专利，其中100项全球专利(PCT专利)，有艾瑞昔布和阿帕替尼两个1.1类创新药物上市，另有一批创新药物处于不同临床阶段或申报临床，并有多个创新药在美国进行临床实验。2011年，恒瑞医药生产的伊立替康注射液成为中国首个在美国上市的注射剂;2015年，恒瑞医药以2500美元首付款加总额可达7.95亿美元里程金的巨额交易金，将具有自主知识产权的pd—1抗体海外(中国内地、港澳台以外)权益出售给美国制药企业，首次实现了中国企业从进口美国生物医药技术向出口创新生物药技术的转变。

　　天士力则是中药现代化的代表。据天士力控股集团副总裁孙鹤介绍，经过近20年的努力，天士力复方丹参滴丸已经顺利完成了美国FDA三期临床试验，进入数据统计和新药申报准备阶段。一旦注册成功，将成为全球首例通过美国FDA注册的复方中药产品，由此建立的一套中药国际临床试验和注册、审批标准及法规体系，将为系列中药走向世界提供重要借鉴。孙鹤介绍，借助复方丹参滴丸在美国的临床申报和试验经验，天士力目前正在帮助多家国内企业在美国进行新药临床申请。

　　十年磨一剑。借助于中国医药产业的快速发展，以新药研发“第一梯队”为代表的一批本土药企在新药研发领域已崭露头角。从研发投入看，国内企业虽然在研发投入总额上与跨国药企还相差甚远，但近年来研发投入增长迅速，赶超势头强劲。统计显示，2015年，国内研发投入较高的8家企业研发投入增速都超过20%，恒瑞医药、复星医药、海正药业研发投入都超过8亿元人民币，赶上了一些全球50强中处方药销售上榜药企。从研发投入占销售收入比例来看，恒瑞医药、海正药业等企业都已达到或接近10%，已超过部分全球50强中仿制药企业。

　　随着国内药企对研发越来越重视，研发投入比重越来越大，中国创新药物已走到面临突破的重要关口。“假如10年后中国成为医药方面重要的创新源头，我不会感到惊讶。”阿斯利康全球产品组合及产品战略执行副总裁Luke Miels称。

　　适合中国国情 寻找突破途径 

　　创新药物是指具有自主知识产权专利的药物。业内人士都深知，创新药从项目设立到被药监部门批准上市是一个漫长的、充满风险的、昂贵的过程，这一过程一般需要10到20年的周期和约10亿美元的经费;而10000个在研新药中，最终能进入临床的可能只有10个，真正销售能超过10亿美元的“重磅炸弹”可能只有1个。

　　另一方面，由于创新药专利保护期可长达20年，新药一旦研发成功，往往是公司股价暴涨，赚得盆满钵满。

　　由于在研发力量、资金投入和新药储备等方面与跨国制药巨头仍有相当大的差距，中国创新药物研发尚处于起步阶段。2015年全球销售额最高的10个药物，全部由跨国药品企业研发生产。

　　中国创新药物研发的路如何走?业内专家认为，应该立足国情，寻找适合中国药企现状的突破途径。在这方面，国内一些企业的经验也许可提供有益启示。

　　复星医药公司持续完善“仿创结合”的药品研发体系，在小分子化学创新药、大分子生物类似药、高价值仿制药、特色制剂技术等领域打造了高效的研发平台。吴以芳介绍，复星医药的总体研发思路有6大特点：持续投入、全球视野、国际标准、全方位开放、仿创结合、跨越式发展。未来，制药产业研发创新发展将分为三个阶段：近期，将着力于打造创新能力，包括人才架构、基础设施配套、临床能力的建设等;中期，将走“仿创并举”的道路;远期，则将成为一个完全“创新型”的企业，争取在10至15年后，由“创新”驱动贡献复星医药的大部分收入。

　　重庆复创医药研究有限公司是复星医药投资的新药研发公司。公司总裁王为波向记者介绍，复创的研发策略是，针对已验证的药物靶点进行先导化合物的设计和优化，从少量化合物筛选获得候选药物，然后在药品临床试验申报阶段再行转让或合作开发，这样可显著提高新药发现命中率，降低新药研发费用。目前复创有10个在选药物正在开发中。

　　近年来，美国FDA新药申请的505(b)(2)路径在新药研发领域越来越受到重视。此路径可以适用于两种类型的申报，一种是新化学分子，另一种是已批准药物的改变，包括适应症、配方、剂型、给药途径、用药方案等。美中医药开发协会前会长、罗氏制药高级总监徐志新博士认为，对中国药企来说，采用505(b)(2)路径，是一种切实可行的选择。他说，505(b)(2)可以避免重复不必要的已经证明了的试验，使研发企业既节省经费投入、加快药品上市进程，又可享受新药带来的市场回报，是一种高成功率、低风险的研发战略。

　　业内专家提出，对于目前以仿制药为主的中国药企来说，为了提高竞争力，有两条途径可以尝试：一是选择一些比较难以仿制的产品进行攻克，让竞争对手知难而退;二是挑战技术壁垒较低505(b)(2)产品，一旦成功，不仅可以在某些产品上形成专业优势，同时获得的独占权也规避了同行的竞争。在这两方面，恒瑞医药和绿叶制药都进行了积极探索，并取得了明显成效。

　　另一方面，由于新药在美国注册和上市被业内公认为是走向国际市场的“通行证”，近年来，复星医药、恒瑞医药、绿叶制药、天士力等企业纷纷在美国设立研发中心和相关机构，加快国际交流与合作，培养临床和注册人才，摸索了一套“中外结合，多快好省”国际项目模式管理，为中国医药产品在欧美国家的注册、销售开创了一条新路。

　　做好顶层设计 营造良好创新生态系统 

　　目前，我国可生产化学药品制剂4500多个品种，生产的药品约占15%的全球市场份额。另一方面，作为全球第二大医药市场，我国数千家制药企业生产的化学药品中，仿制药达95%以上。重要专利药物市场绝大多数被国外公司占据，成为看病贵的重要原因之一。

　　对于创新药物研制的关注，已提升到国家高度。今年春节后的第一次国务院常务会议上，推动医药产业创新升级成为重点内容。会议提出，要瞄准群众急需，加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、高端医疗器械等研发创新，加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发病和罕见病重大药物产业化，支持已获得专利的国产原研药和品牌仿制药开展国际注册认证。

　　“创新药物研究对我国建设创新型国家具有重大的意义。在国家(2006-2020)中长期科技重大专项中，专门有‘重大新药创制专项’，目的是创制一批对重大疾病具有较好治疗作用，具有自主知识产权的药物，降低对国外新药的依赖。”中国工程院院士桑国卫说。

　　由于创新药物研发的特殊性，从基础研究、企业研发、临床试验、新药注册到市场推广，是一个漫长和复杂的链条，涉及科研院所、企业、政府、医院等多个环节。对此，专家提出，要牢牢把握国际创新药物发展新趋势，搭建“政产学研用”的联盟，从我国实际出发做好顶层设计。

　　创新药物研发，最重要的是要有良好的政策环境。“如果政策环境未有效改善，再多的资本投入和创新能力建设也只是事倍功半。应借鉴发达国家的经验，建设有利于中国创新药物研发的生态系统。”桑国卫说。

　　在日前由中国医药新闻信息协会主办的“中国制造”药物创新传播论坛上，来自医药界的代表们普遍反映：当前，急需从新药审批、药品招标采购、医保政策、税收、产业金融支持等方面，加大政策扶持力度，支持医药企业加快新药研发。江苏恒瑞医药股份有限公司相关负责人提出，国家应从顶层设计的高度出发，制定将国产创新药纳入医保的有效机制，及时将国产创新药纳入国家医保;支持企业通过欧美认证，达到国际先进水平国产仿制药在国内市场过了专利保护期的原研药公平竞争、公平竞价、医保等额支付;在医保准入、支付比例、定价水平和药品招标采购等方面明确对首仿药品的支持政策和措施。

　　创新，已成为我国从医药大国迈向医药强国的必由之路。工信部消费工业品司副司长吴海东提出，医药行业在“十三五”期间要增强创新能力，一要增加投入，二要提高效率，积极推进我国从跟踪仿制到自主创新的战略转变。他介绍，医药行业”十三五“专项规划中提出的第一个重点任务就是增强自主创新能力。一是推动产品创新，加大原创药物的研发，实现药品研发由仿制向创制升级，以满足我国临床重大疾病防控需求;二是搭建平台，建设药品医疗器械创新中心，围绕行业发展关键共性技术，开展攻关，突破产业化技术瓶颈，促进创新成果的转化。三是支持中小创新性企业发展，搭建创新创业服务平台，实施医药产业创投计划，支持一批从事新药创新的小企业发展，使其成为我国医药创新的重要源头。

　　顶层设计+政策支持+合作联盟，中国特色的新药研发之路正在积极探索中。

 （经济日报 记者 杨国民）